RAPPORTO SUI PROGRESSI DELLA RICERCA

Washington, Dicembre 2002

Caro Amico del Progetto Mielina,

con l'approssimarsi della fine del 2002 è giusto costatare che se in alcuni settori i progressi sono stati inferiori alle nostre aspettative, in altri sono stati più significativi.

La 13.a riunione annuale del Gruppo di Lavoro del Progetto Mielina (GLPM) si è svolta dal 7 al 9 novembre a Bal Harbour, in Florida, con la partecipazione di trentasei ricercatori e di circa altrettanti non addetti ai lavori. Tra i ricercatori figuravano parecchi eminenti clinici, a riprova del fatto che i nostri sforzi per indirizzare la ricerca verso la clinica stanno producendo frutti.

Università di Yale: Trapianto di Cellule di Schwann
Sugli ultimi sviluppi dell'esperimento di trapianto di cellule di Schwann a Yale, il dr. Timothy Vollmer ha riferito che la sua squadra sta tuttora esaminando i risultati delle biopsie dei prelievi del secondo e terzo paziente di sclerosi multipla trapiantati. Egli ha dichiarato che non si sono finora acquisite prove né di sopravvivenza delle cellule né di formazione di nuova mielina, ma ha avvertito che non si potrà giungere a conclusioni definitive finché non saranno stati completati gli esami in corso. Supponendo che da questo esame non emergano risultati positivi, si pone la questione se convenga eseguire i trapianti sugli ultimi due soggetti previsti dall'attuale protocollo o se occorra invece modificare il programma, per esempio prevedendo l'uso di altri tipi di cellule. Con il dr. Vollmer abbiamo concordato che prenderemo la decisione quando sarà giunto il momento. Il dr. Vollmer ha pure riferito che nessuno dei tre pazienti trapiantati ha sofferto di complicazioni dovute all'operazione: ciò ha confermato l'assenza di rischio nella procedura, il che di per sé costituisce un passo importante. (Considerato che l'obiettivo del trial, di fase uno, è dimostrare la sicurezza del trattamento) Benché il dr. Vollmer si sia recentemente trasferito all'Istituto Neurologico Barrow di Phoenix, in Arizona, egli continuerà a seguire gli esperimenti di Yale.

Istituto S. Raffaele (Milano): Trapianto di Cellule Staminali
Il dr. Gianvito Martino ed il suo collaboratore dr. Fulvio Mavilio, entrambi dell'Istituto Scientifico San Raffaele di Milano, hanno presentato il loro rapporto interinale dopo il primo anno di un esperimento triennale cui ha finanziariamente contribuito la Sede italiana del Progetto Mielina.

I ricercatori stanno seguendo un duplice approccio alla SM: il trapianto (per iniezione) di cellule staminali neurali e una terapia genica che utilizza un vettore virale per trasferire nel cervello fattori antinfiammatori e di crescita neurale. Questi approcci non comportano interventi chirurgici, poiché le cellule sono iniettate per endovena o per via intratecale (cioè nel fluido cerebro-spinale). Il dr. Martino ha finora lavorato con il modello di cellule staminali neurali adulte in topi in cui era stata indotta l'encefalomielite allergica sperimentale (EAS), condizione questa simile alla SM. Nel corso del loro lavoro i ricercatori hanno trovato che le cellule iniettate sono state capaci di penetrare nelle aree demielinizzate del cervello, differenziarsi in oligodendrociti (le cellule che producono la mielina nel cervello) e rimielinizzare gli assoni presenti in tali aree. Le cellule iniettate hanno pure potuto recuperare progenitori di oligodendrociti nativi. Invero si sono dimostrate capaci di frenare la produzione di due fattori di crescita, che appaiono di norma dopo una lesione e che impediscono ai progenitori degli oligodendrociti di riparare la mielina danneggiata. Le cellule trapiantate hanno avuto effetti neuroprotettivi prolungati, che sono durati fino a cento giorni. Il dr. Martino ha infine riferito che, a paragone degli animali di controllo non trattati, i topi trattati hanno mostrato un buon recupero dai deficit neurologici indotti dall'EAS.

Da parte sua, il dr. Mavilio si è dedicato a sviluppare un vettore rafforzato. Avendo asportato i patogeni esistenti all'interno di un virus, i ricercatori ne lasciano intatto l'involucro esterno che utilizzano per trasportare sostanze benefiche nelle cellule. In particolare egli è riuscito a mettere a punto un vettore capace di trasportare geni che codificano per fattori di crescita e fattori antinfiammatori. Nel 2003 la squadra del San Raffaele comincerà a compiere esperimenti su scimmie. Se questi studi avranno buon esito, essi intendono passare alla sperimentazione umana.

Ospedale Salpêtrière (Parigi): Trapianto di Cellule di Schwann sulle scimmie
La dr.ssa Anne Baron-Van Evercooren dell'Ospedale Salpêtrière di Parigi ha illustrato la proposta di un nuovo esperimento sulle scimmie. Lavorando con clinici della Salpêtrière essa si propone di trapiantare cellule di Schwann in scimmie affette da EAS, modello che somiglia da vicino all'ambiente infiammatorio demielinizzante osservato nei pazienti SM . In particolare i ricercatori intendono impiantare le cellule in lesioni focali del peduncolo cerebellare, un sito posto nella parte posteriore del cervello. In questo sito la demielinizzazione si traduce spesso, nella SM, in una compromissione del movimento.

A differenza della sperimentazione di Yale, che utilizza cellule estratte dai pazienti alla vigilia dell'operazione, la dr.ssa Baron-Van Evercooren impianterà cellule messe a cultura in laboratorio per un periodo di alcune settimane assieme a fattori di crescita. Cominciando con i topi, i ricercatori proveranno diverse tecniche relative a: marcatura delle cellule; percorso delle cellule trapiantate; rappresentazione per risonanza magnetica. I metodi ottimali saranno selezionati per i successivi esperimenti su scimmie, al termine dei quali i ricercatori metteranno a confronto le immagini della risonanza magnetica con dettagliate analisi patologiche del tessuto delle scimmie. L'ultima tappa consentirà un esame approfondito della sopravvivenza e delle capacità di rimielinizzazione delle cellule di Schwann. Lo studio, della durata di due anni, vuol costituire il preludio ad una sperimentazione clinica. Stiamo trasmettendo la proposta della dr.ssa Baron-Van Evercooren al Gruppo di lavoro del Progetto Mielina per una valutazione: se il responso sarà positivo finanzieremo lo studio.

In un nuovo esempio di collaborazione internazionale promosso dal Progetto Mielina, la dr.ssa Baron-Van Evercooren sta pensando di unire le proprie forze con quelle del dr. Martino e dei suoi colleghi; gli esperimenti su scimmie di entrambi i gruppi hanno recentemente ricevuto l'approvazione dell'Unione Europea.

Parigi / Lione: Sperimentazione con uso della Progestina (progesterone)
In passato abbiamo sponsorizzato studi dei dottori Etienne-Emile Baulieu e Michael Schumacher sulle capacità rimielinizzanti degli ormoni steroidei nella SM. Nel corso della riunione di Bal Harbour questi ricercatori hanno illustrato una proposta di sperimentazione clinica per studiare gli effetti dell'uso di progestina (forma sintetica del progesterone) in duecento puerpere affette da SM. Per lo più le donne incinte affette da SM beneficiano di un marcato declino delle ricadute durante il terzo trimestre di gravidanza, seguito da un loro marcato aumento nei tre mesi che seguono il parto. L'esperimento, che mira a prevenire le ricadute, sara` eseguito in doppio cieco. I pazienti saranno scelti a caso e non sapranno se verranno loro somministrate le sostanze ormonali o un placebo. Per tre mesi dopo il parto saranno somministrati alle puerpere progestina ed estradiol, una forma sintetica di estrogeno. Le partecipanti saranno sottoposte a controlli in varie fasi della gravidanza, nonché al primo, terzo e sesto mese dopo il parto. I dottori Baulieu, Schumacher e la coordinatrice dell'esperimento dr. Martine El-Etr fanno parte dell'Ospedale Bicêtre di Parigi; essi collaboreranno con il dr. Christian Confavreux dell'Ospedale Neurologico di Lione.

L'unico problema di questo progetto è il suo costo: circa un milione di dollari. La nostra possibilità di finanziare parte di questo costo dipende dal volume delle donazioni che riceveremo nei prossimi mesi.

USA:-Sperimentazione con uso della Simvastatina
Due membri del nostro Gruppo di lavoro, il dr. Inderjit Singh (che non ha potuto partecipare alla riunione) e il dr. Vollmer, hanno condotto una sperimentazione multicentrica del farmaco simvastatina in pazienti SM (vedere i nostri rapporti precedenti), finanziata da Merck & Co. Il dr. Vollmer ne riferirà i risultati quando sarà completata l'analisi dei dati. La possibilità della simvastatina come terapia per la SM è stata messa in luce in uno studio pubblicato il mese scorso dalla rivista Nature e ripresa dal New York Times. Tra gli autori figurano alcuni rinomati ricercatori sulla SM della costa occidentale degli Stati Uniti.

Università di Winsconsin-Madison: Risonanza Magnetica per Trapianti di Cellule
Agli inizi di quest'anno avevamo dato al dr. Ian Duncan e al neuroradiologo dr. Aaron Field, entrambi dell'Università di Wisconsin-Madison, un finanziamento per studiare la fattibilità della riparazione di lesioni del midollo spinale nella SM mediante trapianto di cellule. Un numero rilevante di pazienti SM hanno lesioni nel midollo spinale che sono responsabili della maggior parte dei loro sintomi. Parte del finanziamento è stata dedicata a studi sulla risonanza magnetica volta a misurare la dimensione delle lesioni e a determinare la sopravivenza o meno degli assoni.
Utilizzando tecniche di avanguardia, i ricercatori hanno rilevato l'immagine del midollo spinale del cucciolo tremante, un modello animale per la malattia di Pelizaeus-Merzbacher. I dati hanno mostrato un basso livello di mielina, ma fasci di assoni relativamente intatti suscettibili di rimielinizzazione. Nei prossimi mesi essi verificheranno in laboratorio queste risultanze con l'esame microscopico del tessuto. Il passo successivo sarà quello di usare le tecniche della risonanza magnetica per caratterizzare le placche demielinizzate nel midollo spinale di dieci pazienti affetti da SM.

Università di Wisconsin-Madison: Trapianto di Cellule Staminali
L'anno scorso abbiamo accordato un finanziamento al dr. Su-chun Zhang, dell'Università di Wisconsin-Madison, per lo sviluppo di cellule capaci di riparare o rimpiazzare mielina danneggiata. Dopo un anno di lavoro il dr. Zhang riferisce che è riuscito ad indirizzare cellule staminali embrionali indifferenziate verso il percorso delle cellule neurali. Ha pure escogitato un metodo per indurre queste cellule a differenziarsi in precursori degli oligodendrociti (PO). L'anno prossimo il suo compito sarà di affinare il processo in modo da aumentare il numero di PO prodotti e poi vedere se producono mielina. Per verificare quest'ultimo aspetto il dr. Zhang intende trapiantare le cellule sia nei topi con demielinizzazione congenita che in topi demielinizzati chimicamente.

Harward (USA): Morbo di Krabbe. Trapianto di Cellule Staminali
Il dr. Evan Snyder dell'Harvard Medical School ha parlato del suo esperimento con cellule staminali neurali nei topi "twitcher", modelli animali del morbo di Krabbe, in cui l'accumulo di psicosina causa la morte delle cellule. Dopo aver trapiantato le cellule egli ha potuto osservare una riduzione significativa dei livelli di psicosina - un risultato che indica che le terapie di sostituzione delle cellule con cellule staminali neurali sono possibili. Egli ha menzionato che risultati ancora migliori in animali demielinizzati potrebbero essere ottenuti trapiantando cellule staminali elaborate per esprimere fattori di crescita - un approccio che sta attualmente provando su topi "Shiverer". Egli ha infine riferito che, con sorpresa, le cellule staminali non sono sembrate transdifferenziarsi in neuroni nativi, oligodendrociti o astrociti, ma sono rimaste indifferenziate. Tuttavia hanno promosso rimielinizzazione e prodotto una moltitudine di fattori neurotropici benefici.

Istituto Kennedy Kriger - Baltimora (USA): Effetti positivi dell' Olio di Lorenzo
Non accade spesso che possiamo comunicare buone notizie sulle leucodistrofie, ma questa volta lo facciamo.

Il dr. Hugo Moser dell'Istituto Kennedy Kriger di Baltimora ha presentato i risultati di uno studio internazionale decennale sull'efficacia preventiva (o la mancanza di efficacia) dell'Olio di Lorenzo nell'adrenoleucodistrofia (ALD). Lo studio ha coinvolto 104 bambini presintomatici di ALD al di sotto dei sei anni di età, americani ed europei. Nel corso dello studio si sono identificati due gruppi: il primo comprendeva i bambini che seguivano scrupolosamente la dieta dell'Olio di Lorenzo e che hanno normalizzato i loro grassi acidi a lunghissima catena (VLCFA); nel secondo figuravano bambini che seguivano la dieta in maniera meno rigorosa ed i cui valori di VLCFA sono rimasti su livelli anormalmente alti. Un confronto tra i due gruppi ha mostrato che le probabilità di sviluppare la forma infantile della malattia nei bambini che seguivano la dieta rigorosamente erano di gran lunga inferiori a quelle dei bambini che non la osservavano. L'effetto preventivo dell'olio non è stato tuttavia completo: alcuni dei bambini che avevano visto abbassarsi i livelli di VLCFA hanno ugualmente sviluppato la forma infantile dell'ALD. Inoltre, i bambini che hanno evitato la forma infantile dell'ALD (che solitamente si manifesta tra il sesto e il decimo anno di età) corrono ancora il rischio di sviluppare la forma adulta, l'adrenomieloneuropatia (AMN), che si manifesta solitamente poco prima o poco dopo il trentesimo anno. Oltre al risultato principale, lo studio ha potuto anche provare per la prima volta che i VLCFA hanno davvero un ruolo nella patogenesi dell'ALD. Abbiamo accordato al dr. Moser un finanziamento di cinquantamila dollari per un suo collaboratore che si incarichi di: seguire i bambini che sono rimasti asintomatici alla fine della sperimentazione; consolidare le statistiche storiche dell'ALD; preparare tutti i dati richiesti per l'approvazione dell'Olio di Lorenzo come terapia per questa malattia da parte dell'ufficio statunitense che regola la distribuzione di medicinali. I fondi proverranno da donazioni fatte al Progetto Mielina, da individui aventi espresso il desiderio che essi siano destinati esclusivamente alla ricerca sull'ALD.

Ospedale Statale di Sassonia (Germania): Olio di Lorenzo nella cura dell' AMN
Siamo anche incoraggiati da indicazioni preliminari provenienti dalla Germania circa gli effetti dell'Olio di Lorenzo nell'adrenomielinoneuropatia (AMN), forma adulta dell'ALD. Benché progredisca più lentamente della forma infantile, l'AMN resta pur sempre una grave malattia debilitante. Il dr. Wolfgang Köler dell'Ospedale Statale di Sassonia a Hubertusburg ha quasi completato una sperimentazione clinica su 47 pazienti e le prime osservazioni lasciano pensare che l'Olio ha efficacia nell'arrestare la progressione del male. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad esami clinici annuali - neuropsicologici, neurofisiologici e di risonanza magnetica - su un periodo medio d'osservazione di otto anni. Il dr. Köler intende pubblicare i risultati di questo studio appena sarà completato, prusumibilmente prima della fine dell'anno.

New Jersey (USA): Terapia genica per morbo di Canavan
La dr.ssa Paola Leone, della Robert Wood Johnson Medical School del New Jersey, ha presentato un rapporto interinale su un esperimento di terapia genica per il morbo di Canavan. In base a dati continui per un anno relativi a tre pazienti sottoposti al trattamento, essa non ha constatato né deterioramento neurologico, né regressione nelle capacità di sviluppo, né mutamenti significativi nelle funzioni motorie. Inoltre essa ha potuto osservare, fra i tre ed i sei mesi del trattamento, un miglioramento dell'immagine della risonanza magnetica, nonché una riduzione dell'aspartato n-acetile, costituente il metabolita offensivo che si accumula nel morbo di Canavan. La dr.ssa Leone ha sottolineato l'importanza di iniziare la terapia genica più presto possibile, poiché il trattamento produce migliori risultati nei pazienti più giovani. Alla fine del suo intervento, essa ha annunciato che la sperimentazione continuerà con un secondo gruppo di sei bambini affetti dal Canavan.

North Carolina (USA): Trapianto di Cellule Staminali per morbo di Krabbe
Il trapianto di cellule staminali tratte dal sangue del cordone ombelicale può essere un trattamento efficace per parecchie leucodistrofie, incluso il morbo di Krabbe, la leucodistrofia metacromatica e l'ALD. La dr.ssa Joanne Kurtzberg del Duke University Medical Center di Durbam, in North Carolina, ha presentato i risultati di trapianti in circa 20 pazienti del Krabbe, tre dei quali hanno ricevuto il midollo osseo e gli altri delle cellule tratte dal sangue del cordone ombelicale. Il tasso di mortalità dovuto al trapianto in questo gruppo è stato del dieci per cento, di cui la metà dovuta a problemi di rigetto. Nel complesso, i bambini non hanno avuto un gran miglioramento nel primo anno e alcuni continuano a peggiorare. Dal secondo al quinto anno dopo la procedura il peggioramento si ferma ed alcuni bambini migliorano lievemente. La dr.ssa Maria Escolar, collaboratrice della dr.ssa Kurtzberg all'Università del North Carolina a Chapel Hill, ha riferito che il successo dei trapianti dipende dalla progressione del morbo. Più presto si interviene meglio è. Lo sviluppo in bambini trapiantati a meno di due mesi di età è stato normale, mentre in quelli trapiantati più tardi esso è stato ben al di sotto della norma.

Per quanto concerne l'aspetto della promozione e della raccolta di fondi, la presentazione dello studio sull'ALD del dr. Moser ha suscitato grande interesse nei mezzi di informazione ed un'ampia copertura da parte di giornali, riviste, radio e televisione in Europa, Nord America ed Australia.

I nostri sforzi per indirizzare questo interesse verso il Progetto Mielina sono stati instancabili: continueremo a promuovere il Progetto in tutti i modi possibili.

Susan Sarandon diventa la portavoce del Progetto Mielina
Altra buona notizia è che Susan Sarandon, la protagonista femminile del film "L'Olio di Lorenzo", ha accettato di farsi nostra portavoce e di parlare del progetto nelle sue future apparizioni pubbliche. Al contempo abbiamo lavorato attivamente per rafforzare la gestione delle Sedi italiana e tedesca, immettendo nei consigli direttivi personalità influenti e di rilievo. Speriamo che questo fiorire di attività serva a diffondere la conoscenza del nostro progetto nel più vasto pubblico.

Facciamo affidamento sugli amici del Progetto Mielina, su quelli nuovi come su quelli che ci seguono da anni, per espandere il nostro programma di ricerche ed aumentare le nostre probabilità di giungere presto a nuovi trattamenti per i malati di SM e per i bambini affetti da leucodistrofie.

Siate generosi con le vostre donazioni!

Il Presidente del Progetto Mielina
Augusto Odone.