RAPPORTO SUI PROGRESSI DELLA RICERCA

Washington, Dicembre 2003

Cari amici del Progetto Mielina,

nei sei mesi trascorsi dal nostro ultimo rapporto di avanzamento, il Progetto Mielina ha continuato a finanziare l'avvio di esperimenti diretti a trasferire la ricerca dai laboratori alle cliniche. A conferma di questi recenti orientamenti si pone l'inizio di due sperimentazioni umane con terapie farmaceutiche per combattere la sclerosi multipla (SM). La prima consiste in un esperimento di ridotte proporzioni che coinvolgerà circa 20 malati di SM. Il suo scopo è di determinare se il farmaco per il colesterolo, l' atorvastatina (Lipitor), somministrata congiuntamente al Rebif, sia più efficace come terapia per la SM che non ciascuno dei due farmaci assunti singolarmente. Il Rebif è un tipo di interferone beta prodotto dalla società svizzera di biotecnologia Serono.

L' esperimento proposto si basa su un protocollo ideato dal dr.Inderjit Singh dell'Università di Medicina del Sud Carolina e sarà condotto dal dr. Singh e i suoi colleghi nel Sud Carolina e dal dr. Timothy Vollmer dell'Istituto Neurologico Barrow a Phoenix, in Arizona. I fondi per l'esperimento provengono dal Progetto Mielina e dalla Serono. Il cofinanziamento di questo esperimento da parte della Serono è il frutto dei nostri sforzi mirati a coinvolgere l'industria farmaceutica nelle nostre ricerche.

Nell'intento di potenziare l'impatto dei nostri fondi per la ricerca, continueremo nei nostri sforzi per attrarre l'interesse e le risorse finanziarie delle società biotecnologiche e farmaceutiche verso gli esperimenti concepiti dai membri del Gruppo di Lavoro. A tal fine ci proponiamo di varare nuove operazioni di cofinanziamento richiedenti un minimo apporto di fondi da parte nostra, sufficienti peraltro a far partire uno o tal altro esperimento di nostro interesse. Questo nella prospettiva che il nostro investimento iniziale possa attirare il grosso dei fondi necessari dell'industria farmaceutica e biotecnologica.

Il secondo esperimento verificherà l'idoneità del progesterone di proteggere le donne malate di SM da ricadute nel periodo post-parto (per maggiori dettagli vedere il precedente rapporto di avanzamento). L'esperimento sarà coordinato dal dr. Etienne Emile Baulieu dell'Ospedale Bicêtre di Parigi e dal dr. Christian Confavreux dell' Ospedale Neurologico di Lione. Il programma completo comporta un esperimento su 300 partecipanti; la prova inizierà con un primo sottogruppo di 30/40 pazienti.

A seguito della 14.a Riunione annuale del Gruppo di Lavoro del Progetto
Mielina, che ha avuto luogo nei giorni 14, 15 e 16 settembre ad Acqui Terme, abbiamo deciso, insieme con il Projet Myéline in Francia, di stanziare 300.000$ per questa prima fase dell'esperimento, con fondi provenienti in parte dal Projet Myéline e in parte dalla sede centrale negli USA.

Alla riunione annuale, il dr. Hugo Moser dell'Istituto Kennedy Krieger di
Baltimora e il dr. Wolfgang Köhler dell'Ospedale Hubertusburg di
Wermsdorf in Sassonia (Germania), hanno presentato gli ultimi sviluppi
delle loro ricerche rispettivamente su adrenoleucodistrofia (ALD) e adrenomieloneuropatia (AMN).

In particolare il dr. Moser ha riferito sui nuovi e più probanti dati ricavati dalla prosecuzione dello studio internazionale sull'Olio di Lorenzo come trattamento preventivo di ragazzi affetti da ALD ancora asintomatici. La conclusione principale di questo prosieguo di studio è stata che, abbassando il livello degli acidi grassi a lunghissima catena (VLCFA), in tali ragazzi asintomatici si riduce drasticamente il rischio che essi sviluppino la forma infantile della malattia. Quanto più si riduce il livello di VLCFA tanto minore è il rischio.

Questo nuovo studio non solo conferma le conclusioni di quello
internazionale, ma supera i precedenti risultati descrivendo in termini quantitativi l'associazione tra VLCFA ed i rischi di sviluppo della malattia. Nello scenario più ottimistico un ragazzo con ALD asintomatico che riesce a diminuire i propri livelli VLCFA nel sangue, da 0,8 mg per ml a 0,2 (che è il livello normale delle persone sane), consegue una riduzione del 93% del rischio di sviluppo dei sintomi dell'ALD.
"E' assolutamente stupefacente", afferma il dr. Moser.

Tra l'altro questi risultati pongono un termine alla questione lungamente dibattuta se i VLCFA siano un sottoprodotto dell'ALD o se invece svolgano un ruolo importante nella patogenesi della malattia: come effettivamente fanno. Tuttavia il dr. Moser avverte che l'effetto protettivo dell'Olio di Lorenzo non è assoluto. I dati mostrano una riduzione, e non una totale eliminazione, del rischio. Alcuni ragazzi asintomatici continueranno dunque a sviluppare l'ALD anche con l' olio.

Per parte sua, il dr. Köhler ha riferito i risultati di un esperimento da lui condotto su 50 pazienti affetti da adrenomieloneuropatia (AMN), che hanno assunto l'Olio di Lorenzo per un periodo di almeno 6,3 anni. I pazienti erano considerati rispondenti al regime dell'olio se normalizzavano il livello dei loro VLCFA entro 6 mesi dall'inizio della somministrazione dell'olio e se mantenevano questo livello per almeno 2 anni.
All'ultimo controllo l'84% dei pazienti sono stati trovati clinicamente in migliori condizioni di quanto ci si sarebbe potuto aspettare in base al corso naturale della malattia, mentre un sottogruppo del 48% è rimasto stabile o non ha registrato miglioramenti.

L'esperimento clinico di terapia genica nel morbo di Canavan continua: la dr.ssa Paola Leone dell'Università di Medicina e Odontoiatria del New Jersey e i suoi colleghi hanno trattato 7 pazienti da aprile ad agosto di quest'anno. Alla nostra riunione annuale essa ha riferito che tutti i pazienti hanno risposto bene al trattamento senza eventi negativi. Un controllo preliminare dell'ultimo gruppo sottoposto al trattamento ha mostrato che il trasferimento del gene conduce alla normalizzazione metabolica e del contenuto d'acqua del cervello. L'esperimento è condotto con un contributo del Comitato Italiano Progetto Mielina.

Ad Acqui Terme il dr.Vollmer dell'Istituto Neurologico Barrow ha riferito
i risultati dell'esperimento di trapianto delle cellule di Schwann in pazienti affetti da SM. Tale esperimento è terminato alla fine del 2002 dopo che in 3 dei 5 pazienti sottoposti al trattamento non si sono ritrovate le cellule di nuovo impianto, il che escludeva la formazione di mielina (effettivamente 2 pazienti hanno avuto una certa rimielinizzazione, ha rivelato il dr. Vollmer, ma il suo laboratorio non fu in grado di determinare se questo fosse causato dalle cellule di Schwann trapiantate o da cellule endogene).

Il dr. Vollmer ha già sottoposto ad un'importante rivista medica un articolo che descrive l'esperimento effettuato: ci auguriamo che la pubblicazione dell'articolo possa suscitare l'interesse di altri laboratori a ripetere l'esperimento con cellule di Schwann o di altro tipo.

Lo stesso dr.Vollmer sta prendendo in considerazione la ripresa del trapianto delle cellule di Schwann su pazienti con mielite trasversa, una malattia caratterizzata da una sola lesione del sistema nervoso centrale (SNC); questo dovrebbe rendere più raggiungibile il recupero delle funzioni che in una malattia multifocale quale la SM.

Fin dal suo inizio il Progetto Mielina ha dato priorità al trapianto di cellule produttrici di mielina come l'approccio avente la maggiore probabilità di conseguire il suo obiettivo: la rigenerazione della mielina nelle malattie demielinizzanti. Abbiamo così finanziato nel corso degli anni una serie di esperimenti su topi, gatti e cani. In due recenti esperimenti, i ricercatori sono passati da animali di ordine inferiore alle marmosette (una specie di scimmie originarie del Sud America), questo rappresenta un progresso significativo dal momento che la sperimentazione di una terapia sui primati non umani è il passo finale prima dell'inizio degli esperimenti sull' uomo.

Con finanziamento parziale del Comitato Italiano Progetto Mielina, il dr. Gianvito Martino e i suoi colleghi dell'Istituto Scientifico San Raffaele di Milano hanno iniziato a settembre un nuovo esperimento diretto a provare il trapianto di cellule staminali neurali umane nelle scimmie marmosette con encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), una condizione simile alla sclerosi multipla. Questo esperimento è inteso a replicare in primati non umani il successo ottenuto dal dr. Martino con i topi, le cui conclusioni sono state pubblicate sulla rivista "Nature" di aprile (e riassunte nel nostro rapporto di avanzamento del giugno 2003); se anche i risultati del nuovo esperimento saranno positivi i ricercatori del San Raffaele intendono passare rapidamente ad esperimenti sui malati di SM.

La dr.ssa Anne Baron-Van Evercooren e i suoi colleghi dell'Ospedale
Salpêtrière di Parigi continuano i loro esperimenti sul trapianto di
cellule di Schwann nel midollo spinale delle scimmie marmosette. I due
gruppi di Milano e Parigi stanno conducendo di concerto i loro esperimenti, con scambi di dati ed informazioni. Mentre ambedue i gruppi usano lo
stesso modello animale di SM, essi intendono impiegare per il trapianto tipi di cellule diverse (cellule staminali il dr. Martino e cellule di Schwann la
dr.ssa Baron-Van Evercooren). Anche le aree prese di mira per la riparazione della mielina sono diverse (il cervello per il dr. Martino ed il midollo spinale per la dr.ssa Van Evercooren). Nonostante tali differenze il confronto dei due approcci porterà maggiori informazioni di quanto accadrebbe se i due esperimenti fossero condotti senza alcun coordinamento.

Con l'assistenza del dr. Abdelmajid Belkadi, un neurologo recentemente
ingaggiato, il dr. Ian Duncan dell'Università di Wisconsin-Madison ha
ripreso a lavorare su un progetto iniziato nel 1998 concernente il trapianto di progenitori di oligodendrociti (PO) nel SNC di una specie di topi con la mancanza di mielina fin dalla nascita. Questo esperimento si differenzia dai precedenti esperimenti condotti dal dr. Duncan sui topi mancanti di mielina, poiché in esso si persegue la rimielinizzazione con il trapianto di PO in diversi punti del SNC. Ad esempio tale approccio consente di ottenere la mielinizzazione di tratti relativamente lunghi del midollo spinale (che si estendono fino a 23 mm dal sito d'impianto) più rapidamente che non mediante l'impianto di PO in un unico punto del midollo spinale. Come passo successivo, e al fine di ottenere maggiore mielinizzazione, i ricercatori hanno iniziato a trapiantare le cellule PO in quattro punti diversi: due nel cervello e due nel midollo spinale.

Nella riunione di Acqui Terme, il dr. Andrea Ballabio dell'Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Napoli ha presentato la propria ricerca sulla scoperta del gene responsabile della deficienza di sulfatasi multipla. La scoperta è stata pubblicata sul giornale "Cell" del 16 maggio. Il gene identificato dal dr. Ballabio non produce le sulfatasi stesse, ma piuttosto è un co-fattore essenziale che aumenta di molto l'attività delle sulfatasi. La scoperta è destinata ad aprire nuove vie per lo sviluppo dei trattamenti delle otto deficienze di sulfatasi, leucodistrofia metacromatica (MLD) inclusa.

A causa della debole congiuntura economica degli USA e dell'Europa dello scorso anno, l'afflusso di fondi nelle nostre casse è considerevolmente diminuito, se paragonato agli anni precedenti. Abbiamo riserve sufficienti per onorare i nostri attuali impegni ma non abbastanza per prenderci carico di nuovi impegni. Contiamo sul vostro sostegno per una ripresa delle donazioni, in modo da permetterci il finanziamento di tutti gli esperimenti vitali inclusi nel nostro programma di ricerche.

La stagione delle festività è in arrivo: un tempo nel quale il peso della disabilità è particolarmente sentito dai malati e dai loro parenti e amici.

Per favore, siate generosi con le vostre donazioni.
Aiutateci a continuare il finanziamento della ricerca per il conseguimento in tempi brevi di terapie efficaci per voi e per i vostri cari.

Con i migliori auguri per le prossime festività e per un felice Anno Nuovo.

Il Presidente del Progetto Mielina
Augusto Odone